生物有機化学研究室の研究内容   

 キーワード:天然有機化合物,生理活性物質,全合成,医薬品開発,機能性有機分子,蛍光分子

 
 ある機能を持った有機化合物を機能性有機分子と言います.世の中には様々な機能性有機分子が存在し,人間の生活に役立っています.人間が開発した,生体に作用する機能性分子として最も代表的なものは医薬品でしょう.生命科学の領域では,医薬品はもとより,特定の組織に対する生理活性を持った分子,生体内の分子と結合して蛍光を発する分子など小さな機能性有機分子が生命現象解明のためのツールとして活躍しています.このような機能を持った有機分子は,生命科学の発展に大いに寄与してきました.私たちの研究室では,生理活性が期待される興味深い分子の効率的な全合成法の開発,医薬品開発,新たな機能性分子の創製をめざし,主に以下に示すテーマについて研究を行っています.

1)生理活性が期待される天然有機化合物の全合成法の開発
2)医薬品の開発(学外共同研究)

3)医薬品の開発(学科内共同研究,分子生命科学科医薬品開発プロジェクト)
4)農薬の開発 
5)機能性蛍光分子の開発(現在休止中)
6)新規炭素-炭素結合形成反応の開発

1)生理活性が期待される天然有機化合物の全合成法の開発

 生体が作り上げた天然有機化合物を人工的に効率的に作り上げ,天然物や類縁体の生理活性検定を行い,医薬品の候補化合物を探します.当研究室では主に海洋生物由来の天然物の合成を行っていますが,他にも植物,微生物が作り上げた天然物の合成も行っています.

全合成の意義:1)希少生物の微量成分を天然に求めると絶滅や環境破壊につながるので,人工的に作ります.2)人工的に作ることで分子の構造を確定できます.3)天然物とその合成中間体の生理活性が測定できます.4)沢山の反応の積み重ねなので,学生の勉強になります.

全合成の楽しい点:1)生物が生体内で作り上げた分子を自分でフラスコの中で作り上げます. 2)とても大変ですが作り上げた時の喜びはひとしお.

 下に示した化合物は,当研究室で沖縄近海産軟体サンゴより発見したトリシクロクラブロンです.3つの環が存在する興味深い構造を持っており,生理活性が期待されます.そこで,生理活性の測定を目的としてトリシクロクラブロンの人工的合成法の開発を行いました.単純な化合物に種々の試薬を順番に反応させ,人工的に天然物を作り上げていきますが,なかなか思ったようにはいきません.天然物の全合成に決まった答えはありません.有機化学の知識を駆使して自ら答えを作り上げて行きます.
 

 この業績は次のページでハイライトとして紹介されています.もちろん英語です.http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2005/03January.shtm

当研究室で全合成を検討し,すでに発表した化合物についてはこちら.

 また,全合成研究で得られた合成中間体は,東京大学創薬機構が保有する東京大学化合物ライブラリーに提供し,生理活性の測定を行っています.
 

2)医薬品の開発(学外共同研究)

 当研究室は大学発の医薬品開発を目指して研究を行っています.
 現在,以下の学外研究機関と2つのプロジェクトについて共同研究を行っています.

1)広島大学医学部 浅野知一郎教授,東京大学創薬機構 岡部隆義教授
○プロリン異性化酵素(Pin1)阻害剤の開発
2016年11月30日
 特許出願2016-231875 対象疾患:潰瘍性大腸炎等
2017年2月1日
 2016年度冬季DSANJ疾患別商談会に出展 DSANJとは
2017年8月7日
 特許出願2017-152806
 特許出願2017-152807
 特許出願2017-152808
2017年8月29日
 2017年度夏季DSANJ疾患別商談会に出展 DSANJとは
2017年9月末
 当研究室の学生さんが作った21種の新規化合物を,活性測定のため東大創薬機構に発送.
2017年11月中旬
 セルフリーアッセイの結果が東大から帰ってきました.先の最適化化合物より高活性な化合物が出ました.
2017年11月29日
 国際特許PCT出願PCT/JP2017/42804
2018年3月初旬
 当研究室の学生さんが作った12種の新規化合物を,活性測定のため東大創薬機構に発送.
2018年4月上旬
 次回(5月中旬頃),約20種発送を目指し,最適化化合物合成を進めています.
 最適化化合物合成数(広大東大共同研究)ランキング こちら

2)国立精神・神経医療研究センター 荒木敏之部長
○神経保護作用薬の開発
2017年2月1日
 2016年度冬季DSANJ疾患別商談会に出展 DSANJとは
2017年5月末
 当研究室A1実験室の学生さん数名で作った9種の新規化合物を,活性測定のため先方に発送しました.現在,活性測定中.
2018年1月初旬
 9種の化合物の活性測定の結果が先方から帰ってきました.興味深い活性を示したものもありましたが,高活性化には至らず.残念.
2018年4月上旬
 次回(5月中旬頃),約5種発送を目指し,最適化化合物合成を進めています.
  
 それぞれ当研究室でヒット化合物(医薬品の種)を基にした化学構造の最適化研究を行い,先方の研究機関でターゲットとなる疾患に対する生理活性の測定を行っています.

3)医薬品の開発(学科内共同研究,分子生命科学科医薬品開発プロジェクト

 分子生命科学科では医薬品開発プロジェクトを行っています.プロジェクトHPへ
 当研究室では現在,以下の4つのプロジェクトについて共同研究を始めています.


1)細胞情報科学研究室,生物有機化学研究室,理化学研究所
○CBX2阻害剤(がん治療薬)の開発
 細胞情報科学研究室でターゲット分子同定済み.
 細胞情報科学研究室にてインシリコによるヒット化合物探索済み.
2017年8月末
 インシリコによるヒット化合物を基に当研究室で化合物を100種デザインし,1回目のスクリーニングを理化学研究所で実施. 
2017年9月末
 当研究室でデザインした化合物100種のうち複数がインシリコスクリーニングで高活性発現.
2017年10月5日
 1回目のインシリコスクリーニングの結果を基にさらなる高活性化を目指して化合物を50種デザインし,現在2回目のスクリーニングを理化学研究所で実施中.
2017年10月末
 2回目のインシリコスクリーニングの結果が出ました.さらなる高活性化合物が複数見つかりました.
2018年4月上旬
 2回のインシリコスクリーニングの結果をもとに化合物を約10種デザインし,最適化合成を開始.4月中に10種発送を目指し,最適化化合物合成を進めています.

2)腫瘍医科学研究室(生命医科学科),細胞情報科学研究室,生物有機化学研究室 New
○慢性骨髄単球性白血病治療薬の開発
 腫瘍医科学研究室でターゲット分子同定済み.
 現在,細胞情報科学研究室にてスクリーニング系の確立中.
 ヒット化合物が出次第,当研究室にて構造最適化.

3)分子神経科学研究室,分子生物化学研究室,生物有機化学研究室
○先天性末梢神経変性症治療薬の開発
 分子神経科学研究室でターゲット分子同定済み.
 現在,分子生物化学研究室にてHTSによるヒット化合物探索中.
 ヒット化合物が出次第,当研究室にて構造最適化.

4)分子神経科学研究室,分子生物化学研究室,生物有機化学研究室
○先天性中枢神経髄鞘変性症治療薬の開発
 分子神経科学研究室でターゲット分子同定済み.
 現在,分子生物化学研究室にてHTSによるヒット化合物探索中.
 ヒット化合物が出次第,当研究室にて構造最適化.
 
 それぞれ当研究室でヒット化合物(医薬品の種)を基にした化学構造の最適化研究を行い,生物系研究室で生理活性の測定を行います.

4)農薬の開発

 某農薬系化学企業から依頼を受け,農薬の開発研究を開始しました.
2017年春
 伊藤先生がひそかに合成した化合物18種を農薬系化学企業に提供し,農薬としての種々の活性を測定.
2017年秋
 農薬系化学企業より活性測定の結果が報告.2種の化合物が興味深い活性を示しました.
2017年12月
 2種の化合物をもとに35種の化合物を新規デザインし,卒論生12名総出で化合物合成を開始しました.
2018年4月上旬
 26種の化合物合成に成功.あと9種.なんとか合成せねば...

 35種の化合物が合成でき次第,農薬系化学企業にて活性を測定します.

5)機能性蛍光分子の開発

 生体内の分子との相互作用により,蛍光強度,波長が変化する蛍光分子の開発を行い生体機能の解明を目指します.特に金属イオンとリン,ヒ素に応答する蛍光分子の開発について検討しています.
 
蛍光分子開発の意義:1)生体内(細胞内等)で活動している酵素,タンパク質,金属イオンなどは見ることが出来ませんが,蛍光分子と相互作用させると見えるようになり,顕微鏡等で変化や動きが追跡可能となります.
 
蛍光分子開発の楽しい点:1)蛍光分子がうまく作れるとフラスコ中で光ります.2)面白い機能を持った性能の良い蛍光分子の開発に成功すれば,市販されて他の生命科学者に使ってもらえ生命現象の解明に役立ちます.
 
 下に示した化合物は,当研究室で開発した亜鉛イオンを検出して色が変わる蛍光分子です.亜鉛イオンがないと422 nmの光を発し青色になります.亜鉛イオンの濃度が増えてくると503 nmの光を発し緑色になります.422 nm(青色)と503 nm(緑色)の光の強度の比を取れば,正確な亜鉛イオンの濃度が測定できます.亜鉛イオンは生体内に存在し,様々な生理現象に関与しています.生体内での亜鉛イオンの動態が可視化できれば,亜鉛イオンの働きの詳細が解明できるかもしれません.
 

6)新規炭素-炭素結合形成反応の開発

 従来の方法より格段に効率的な化合物の合成を可能とするような新しい反応の開発を行います.